Это важно.

Мы предлагаем удобный сервис для тех, кто хочет купить – продать: земельный участок, дом, квартиру, коммерческую или элитную недвижимость в Крыму. http://crimearealestat.ucoz.ru/ Перепечатка материалов разрешена только при условии прямой гиперссылки http://allmedicine.ucoz.com/

Поиск

Реклама

Statistics


Онлайн всего: 4
Гостей: 4
Пользователей: 0

Нас смотрят

free counters

Ссылки.

Мы предлагаем удобный сервис для тех, кто хочет купить – продать: земельный участок, дом, квартиру, коммерческую или элитную недвижимость в Крыму. http://crimearealestat.ucoz.ru/

Чат

ЛЕЙКОЗЫ

Лейкозы (лейкемии) — злокачественные опухоли кроветворной тка­ни с первичной локализацией в костном мозге с последующей диссе-минацией в периферической крови, селезенке, лимфатических узлах и других тканях.

Заболеваемость всеми видами лейкозов, в целом, составляет при­близительно 13 случаев на 100000 населения в год, причем чаще болеют лица мужского пола по сравнению с женщинами. Острым лим­фатическим лейкозом болеют преимущественно дети и молодые взрос­лые, в то время как острым миелоидным и хроническим миелоидным лейкозом болеют лица более старшего возраста.

ЭТИОЛОГИЯ

У большинства пациентов причину развития лейкозов установить не удается. В настоящее время обсуждается возможная роль следующих этиологических факторов.

Ионизирующая радиация

Влияние ионизирующей радиации на возникновение лейкозов считается установленным. Ионизирующее излучение в дозах свыше 1 Дж/кг или 100 рад вызывает увеличение заболеваемости острым и хроническим лейкозами, значительно реже — лимфомами. Доказа­тельствами роли ионизирующей радиации в развитии лейкозов яв­ляется значительное увеличение через 5-7 лет заболеваемости ост­рым миелобластным лейкозом среди жителей японских городов Хиросима и Нагасаки, подвергшихся атомной бомбардировке, а также увеличение заболеваемости хроническим миелолейкозом сре­ди пациентов, получавших лучевую терапию по поводу злокаче­ственных заболеваний различной локализации, лимфогранулема­тоза, миеломы, анкилозирующего спондилоартрита. Зависимая от дозы частота лейкоза повышается также среди лиц, профессиональ­но связанных с воздействием ионизирующей радиации (Gold, 1994). Под влиянием ионизирующей радиации возможно развитие хро­мосомных аномалий в бластных клетках, что, разумеется, имеет значение в патогенезе лейкозов.

Химические вещества

Среди миелотоксических химических веществ, способных выз­вать развитие лейкоза, ведущая роль принадлежит бензолу и другим ароматическим углеводородам. Бензол широко используется в раз­личных промышленных производствах. Он легко проникает в орга­низм человека через легкие и кожу, и, будучи хорошо растворимым в липидах, может аккумулироваться в жировой и нервной тканях.

Хроническое воздействие бензола имеет место при длительном курении, причем не только у активных, но и у пассивных ку­рильщиков. Курильщики вдыхают во время курения около 2 мг бензола в день, некурящие — 0.2 мг бензола в день. Garfinkel, Boffetta (1990), Severson (1990) показали, что у мужчин, выкури­вающих 20 пачек сигарет в год, риск заболеть острым миелоид­ным лейкозом в течение жизни в 3-4 раза выше по сравнению в некурящими. По данным McLaughlin и соавт. (1989), 24% случаев смерти от миелоидного лейкоза связаны с курением сигарет. На­ряду с этим бензол может рассматриваться как провоцирующий развитие лейкоза агент, так как табачный дым, кроме бензола, содержит уретан, нитрозамины, радиоактивные компоненты. Grane и соавт. (1989) указывают, что у пациентов с острым нелимфоб-ластным лейкозом, которые выкуривают более 40 сигарет в день, чаще наблюдаются хромосомные аномалии (инверсия 16 хромосо­мы, нехватка генетического материала в области длинного плеча 7 хромосомы, трисомия 8 хромосомы и др.).

Механизм лейкозогенного эффекта бензола полностью не ясен. Бензол оказывает непосредственное токсическое действие на кост­ный мозг. Кроме того, бензол метаболизируется цитохромами в печени до промежуточных продуктов, которые концентрируются в костном мозге и, возможно, превращаются энзимами гемопоэ-тических клеток (миелопероксидазой, эозинофильной пероксида-зой, простагландин-Н-пероксидазой) в мутагенные агенты (Smith и соавт., 1990).

Имеются также наблюдения, указывающие на связь острого лей­коза, миелодиспластического синдрома, неходжкинской лимфомы, миеломы, волосатоклеточного лейкоза с влиянием пестицидов

(Buckley и соавт., 1989; Linet и соавт., 1988; Preston-Martin и соавт., 1989). Mitelman и соавт. (1981) выявили наличие хромосомных ано­малий у 92% больных острым нелимфобластным лейкозом, имев­ших до развития заболевания длительный контакт с инсектицида­ми, нефтепродуктами и другими химическими веществами, в то время как у больных острым нелимфобластным лейкозом, не имев­ших контактов с указанными веществами, хромосомные аномалии наблюдались лишь в 60% случаев.

В последние годы уделяется особое внимание пестицидам, так как они способны создавать высокую концентрацию в пище, и могут быть фактором риска развития солидных опухолей (Axelson, 1987). Установлен также более высокий риск заболеваемости не-ходжкинской лимфомой при длительном контакте с гербицидами по сравнению с лицами, не работающими с этими веществами (Wigle и соавт., 1990). Lowengart и соавт. (1987) установили повы­шенный риск заболевания лейкозом детей, родители которых на работе были связаны с хлорированными растворителями, краска­ми, метилэтилкетоном.

Определенную роль в развитии лейкозов могут играть химиотера-певтические вещества, применяемые для лечения злокачественных новообразований. Наиболее лейкозогенными считаются мелфалан, хлорамбуцил, нитрозомочевина, циклофосфамид и др. Эти же веще­ства способны вызывать хромосомные аномалии (Raposa, Varkony, 1990). Лейкозогенный эффект химиотерапевтических веществ зависит от дозы и длительности химиотерапии. Установлено увеличение частоты раз­вития острого миелобластного лейкоза у больных миеломой, хрони­ческим лимфолейкозом, получавших лечение мелфаланом, миелоса-ном, лейкераном, азотиоприном, циклофосфамидом. По данным Boivin (1981), заболеваемость лейкозами среди больных, получавших лучевую или химиотерапию в связи с лимфогранулематозом, в 290 раз выше, чем в популяции.

Вирусная инфекция

В настоящее время установлена роль вирусов в развитии лейко­зов крупного рогатого скота, птиц, мышей, крыс. Относительно роли вирусов в возникновении лейкозов у человека следует заме­тить, что доказана лишь роль герпес-вируса Эпштейна-Барра в раз­витии лимфомы Беркитта и ретровируса HTLV (human T-cell lymphotropic vims) в развитии Т-клеточного лимфолейкоза. Особое внимание уделяется роли ретровирусов в развитии лейкозов. Уста­новлено, что в геноме этих вирусов существуют специфические гены, непосредственно отвечающие за трансформацию нормальной гемопоэтической клетки в лейкозную. Эти гены получили название онкогенов, они оказались гомологичны (родственны) генетичес­ким локусам клеток человека, в том числе гемопоэтических. В на­стоящее время сформировалась точка зрения, что гены нормальных клеток человека, гомологичные вирусным онкогенам, выполняют

определенные жизненно важные функции, но становятся потенци­альными онкогенами, после того как произойдет их взаимодей­ствие с вирусом. Поэтому такие гены в клетках человека принято называть протоонкогенами.

Сейчас у человека установлена локализация в хромосомах более 60 генов, которые можно считать протоонкогенами, потому что после взаимодействия с ретровирусом в них происходят точечные мута­ции, хромосомные аномалии, они становятся онкогенами и вызы­вают развитие лейкоза.

В настоящее время установлен механизм, с помощью которого ретровирусы трансформируют протоонкогены нормальных клеток, в том числе гемопоэтических, в онкогены. Геном ретровируса пред­ставлен РНК, в ретровирусе содержится фермент обратная транс -криптаза, с ее помощью вирус синтезирует ДНК и на нее «перепи­сывает» всю генетическую информацию, закодированную в РНК. Далее ДНК проникает в ядро инфицированной клетки (в том чис­ле, гемопоэтической), встраивается в ее геном и, таким образом, оказывает влияние на генетически детерминированные процессы де­ления клетки, заставляя ее интенсивно пролиферировать и нару­шая процесс дифференциации. В процессах пролиферации и диффе­ренциации клеток огромную роль играет продукция определенных белков, кодируемых онкогенами — факторов роста (тромбоцитар-ного и эпидермального); тирозин-, серии- и треанинкиназы, гуа-нозинтрифосфатазы.

Генетические и наследственные факторы, хромосомные аномалии

Общеизвестно, что генетические дефекты значительно увели­чивают риск развития лейкозов. При болезни Дауна (трисомия-21) острый миелоидный лейкоз наблюдается в 20 раз чаще, чем у здо­ровых лиц. Повышенная частота заболеваемости лейкозами, прав­да, несколько меньшая, чем при болезни Дауна, характерна также для таких наследственных заболеваний как анемия Фанкони, синд­ром Клайнфельтера (47XXY), наследственная нейтропения, наслед­ственная телеангиэктазия (болезнь Луи-Барр, проявляется атакси­ей, телеангиэктазиями, гипоплазией тимуса, дефектами клеточного и гуморального иммунитета), синдром Вискотта-Олдрича (тромбо-цитопения, экзема, недостаточность клеточного и гуморального им­мунитета). Для этих заболеваний характерна анэуплодия или тен­денция к спонтанным разрывам хромосом. У пациентов с наследственными дефектами иммунной системы и фагоцитоза бо­лее часто (по сравнению с общей популяцией) развиваются лим-фолейкозы.

У больных лейкозами очень часто обнаруживаются хромосомные аномалии — при остром и хроническом миелолейкозе у 80-90%, при хроническом лимфолейкозе — у 50% больных.

Специфические транслокации и другие хромосомные аномалии вызывают активацию определенных клеточных генов (протоонкоге-нов), что приводит к последующему опухолевому росту. Установлено совпадение локализации этих генов в хромосомах с точками разрывов хромосом при определенных видах лейкозов.

Наследственная предрасположенность играет определенную роль в рядвитии лейкозов. Об этом свидетельствует высокая частота развития

острого лейкоза (25%) обоих близнецов (Harrison и соавт., 1980), а так­же то, что эмпирический риск развития лейкоза у сибсов больных ост­рым лимфолейкозом в 4 раза превышает риск в популяции (Н. А Алек­сеев, 1998). При изучении родословных семей с высокой частотой развития острого лейкоза установлен доминантный тип наследования заболевания.

Описаны редкие случаи врожденного лейкоза (Hoots, 1987), что свидетельствует о возможности трансплацентарного лейкозогенеза.

ПАТОГЕНЕЗ

В настоящее время общепризнанной является кленовая теория патогенеза гемобластозов, согласно которой лейкозные клетки яв­ляются потомством одной мутировавшей гемопоэтической клетки-предшественницы. Доказательством кленовой природы лейкозов яв­ляется обнаружение в кариотипе подавляющего большинства опухолевых клеток одних и тех же хромосомных аберраций (Moor, 1972) и одного и того же вида изофермента глюкозо-6-фосфатде-гидрогеназы (Wiggans и соавт., 1978). Основными свойствами лей-козных клеток являются их неспособность к дифференциации (на­пример, выше уровней миелобластов и промиелоцитов при остром миелолейкозе и лимфобластов при остром лимфолейкозе) и спо­собность к чрезмерной пролиферации и накоплению в большом количестве в костном мозге.

Мутация родоначальной кроветворной клетки происходит под вли­янием этиологических факторов и заключается в фундаментальном повреждении ДНК, генетического аппарата клетки. Большую роль играют также хромосомные аномалии и вирусная инфекция (ретрови-рус HTLV при Т-клеточном лимфолейкозе и вирус Эпштейна-Барра при лимфоме Беркитта), которые изменяют структуру и регуляцию клеточных онкогенов, в результате чего гемопоэтическая клетка при­обретает способность к гиперпролиферации и утрачивает способность дифференцироваться.

Согласно данным А. И. Воробьева и М. Д. Бриллиант (1985), лей­козы в своем развитии проходят два этапа: первый — образование доб­рокачественной моноклоновой опухоли; второй — формирование зло­качественной опухоли с признаками поликлоновой трансформации.

Первый этап формирования лейкозов начинается с мутации родо­начальной кроветворной клетки, она приобретает способность интен­сивно пролиферировать и дает потомство клеток — клон. На этом этапе опухоль состоит из клеток, не имеющих признаков полиморфизма и атипизма, эти клетки еще сохраняют способность к дифференциации, нетметастазирования в органы и ткани (доброкачественный опухолей вый рост). Первичный лейкозный клон некоторое время может сосуще­ствовать с нормальным клоном, однако имеет значительное преимущество в росте и потому начинает постепенно вытеснять нор­мальный клон. Потомство (клон) мутировавшей клетки характеризуется

высокой предрасположенностью к повторным мутациям, что связано с нестабильностью клеточного генома. Поэтому на втором этапе разви­тия лейкозного клона вследствие повторных мутаций опухолевых кле­ток появляются новые субклоны, характеризующиеся чрезвычайно высокой способностью к мутациям, опухоль становится поликлоновой и приобретает черты злокачественной. Опухолевые клетки по-прежнему интенсивно пролиферируют, но одновременно утрачивают способность к дифференциации. Далее опухолевый клон начинает развиваться по законам опухолевой прогрессии (Foulds, 1949; А. И. Воробьев, 1985):

• угнетение нормальных ростков кроветворения в костном мозге;

• замена в опухолевой массе дифференцированных клеток бласта-ми, которые теряют способность к дифференциации и нередко вообще становятся морфологически и цитохимически недиффе­ренцированными;

• появление способности лейкозных клеток расти и размножаться вне органов кроветворения (метастазирование гемобластозов);

• уход лейкозных клеток из-под контроля цитостатической терапии.

В результате опухолевой прогрессии формируется клиническая кар­тина лейкоза.

В патогенезе лейкозов большую роль играет нарушение апоптоза. Апоптоз — это генетически запрограммированная клеточная смерть. «Все клетки многоклеточного организма и некоторые одноклеточные несут в себе генетически детерминированную программу самоубийства» (Jacobson, Bume, Roff, 1994). Термин «апоптоз» предложил в 1972 г. Кегг (по-гречески аро — полное, ptosis — падение, утрата). Задачей апоп­тоза является освобождение от старых или появившихся в избытке кле­ток, а также от клеток с нарушением дифференциации и повреждени­ем генетического материала (Е. Б. Владимирская, А. А. Масчан, А. Г. Румянцев, 1997). В. М. Погорелов, Г. И. Козинец отмечают сле­дующие морфологические признаки апоптоза: сморщивание клетки, конденсация и фрагментация ядра, разрушение цитоскелета, буллез-ное выпячивание клеточной мембраны. Целостность мембраны умира­ющей клетки сохраняется до полного завершения апоптоза. После окон­чания апоптоза расположенные вблизи фагоциты поглощают оставшиеся фрагменты клетки, причем это происходит без развития воспаления.

В настоящее время известны гены, регулирующие апоптоз (табл. 45).

На 18 хромосоме локализовано семейство генов BCL-2, регулирующих активность апоптоза во взаимодействии с другими генами. Как видно из табл. 45, гены BCL-2 и C-FES тормозят, а гены ΒΑΧ, ВАК, BAD, P-53, C-MYC, APO-1/FAS — стимулируют апоптоз. Большую роль в подавлении апоптоза играет мутировавший ген Р-53 (Р-53 мутант). В регуляции апоптоза принимают участие также другие факторы. Ингибиторами апоптоза являются ростовые факторы, экстрацеллюлярный матрикс CD-40-лиганд, нейтральные аминокислоты, цинк, эстрогены, андрогены.

В настоящее время установлено, что в регуляции апоптоза клеток крови огромную роль играют ростовые факторы (цитокины), имею­щие отношение к нормальному кроветворению

Влияние большинства ростовых факторов на апоптоз осуществля­ется через специфические рецепторы или FAS-R (член семейства ре­цепторов к фактору некроза опухоли) и регулируется прежде всего генами семейства BCL-2.

В настоящее время установлена роль торможения апоптоза в разви­тии некоторых форм острого лейкоза, хронического миелолейкоза с хи­мерным abl/bcr-геном, фолликулярной лимфомы, рака молочной желе­зы, предстательной железы, яичника, аутоиммунных болезней (системной красной волчанки, гломерулонефрита), герпетической инфекции.

Подавление апоптоза лежит в основе формирования опухолевого клона и метастазирования опухоли. Наиболее хорошо изученными механизмами подавления апоптоза являются:

• активация в опухолевых клетках онкогенов и повышение вслед­ствие этого ауто- и паракринной экспрессии ростовых факторов и рецепторов к ним (Е. Б. Владимирская, А. Г. Румянцев, 1991);

• мутация генов, контролирующих апоптоз, в первую очередь гена Р-53, что превращает его из индуктора в ингибитор апоптоза. Установлено также, что подавление апоптоза способствует наруше­нию противоопухолевого иммунитета (Strand, Hoffmann, Hug и соавт., 1996). Большую роль в развитии лейкоза играет нарушение иммунных механизмов защиты. Известно, что в организме человека постоянно про­исходят мутации клеток, в том числе и кроветворных. Однако мутиро­вавшая клетка, характеризующаяся изменением генетического кода, тут же распознается иммунной системой как чужеродная и уничтожается. При лейкозе деятельность иммунной системы нарушена, и клетка-мутант не уничтожается. Кроме того, нарушение системы иммунной защиты спо­собствует развитию у больных лейкозами различных инфекционно-вос-палительных заболеваний и аутоиммунных осложнений.

Интенсивно пролиферирующий лейкозный клан резко сокращает красный и мегакариоцитарный ростки, что приводит к развитию

КЛАССИФИКАЦИЯ

В настоящее время в основу классификации лейкозов положены морфологические и цитохимические особенности субстратных клеток (т.е. клеток, составляющих субстрат опухоли). Прежде всего, лейкозы подразделяются на острые и хронические.

К острым лейкозам относят формы, при которых морфологичес­кий субстрат опухолевых разрастаний и, соответственно, клетки, циркулирующие в крови, представлены недифференцированными или малодифференцированными элементами (бластными клетками) (Ф. Э. Файнштейн, 1987).

В свою очередь, в зависимости от морфологических, цитохими-ческих особенностей, поверхностных и цитоплазматических маркеров лейкозных (бластных) клеток, острые лейкозы подразделяются налим-фобластные лейкозы и миелобластные лейкозы (классификация фран­ко-американо-британской группы, FAB, 1976) или лимфобластные и нелимфобластные (ВОЗ, 1976).

К хроническим лейкозам относят формы лейкозов, при которых преобладающими клетками, образующими патоморфологический суб­страт опухоли (лейкозных инфильтратов) и выявляемыми в перифе­рической крови, являются клетки более зрелые, достигшие опреде­ленного уровня дифференциации.

Хронические лейкозы подразделяются на лейкозы миелогенюго и лимфогенного происхождения.

Хронические лейкозы миелогенного происхождения относятся к хроническим миелопролиферативным заболеваниям и включают:

хронический миелолейкоз;

хронический моноцитарный и миеломоноцитарный лейкозы;

остеомиелосклероз и миелофиброз;

эссенциальный тромбоцитоз;

истинная полицитемия (эритремия).

К хроническим миелопролиферативным заболеваниям относится также миелодиспластический синдром.

Хронические лейкозы лимфогенного происхождения относятся к группе хронических лимфопролиферативных заболеваний, которые вклю­чают

• хронический лимфолейкоз, пролимфоцитарный и волосатоклеточ-ный лейкоз;

• парапротеинемические гемобластозы (миеломная болезнь, макро-глобулинемия Вальденстрема);

• лимфомы и лимфосаркомы.

Раньше к хроническим лимфопролиферативным заболеваниям от­носили также лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), но в настоящее время доказана моноцигарно-макрофагальная природа этого заболева­ния, и многие гематологи рассматривают его отдельно.

Известны различные классификации лимфопролиферативных за­болеваний. Наиболее аргументированной является классификация, предложенная в 1999 г. А. И. Воробьевым и М. Д. Бриллиант (табл. 47).

В 1994 г. была предложена Международная Европейско-Американ-ская классификация лимфатических опухолей (лимфом) REAL (A Revised European-American Classification ofLymphoid Neoplasms), в ко­торую были внесены изменения в 1997 г. (табл. 48) (пит.: А. И. Воро­бьев, 2000 г.)

. Международная классификация злокачественных лимфом (REAL classification, 1994г. с изм. 1997)

В-клеточные

 

Т- и МК-клеточные

 

В-клеточный хронический лимфолейкоз / пролимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов Лимфоплазмоцитоидная лимфома / иммуноцитома Волосатоклеточный лейкоз Центрофолликулярная лимфома (из мелких клеток) Лимфома из клеток мантийной зоны Лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки Лимфомы из клеток маргинальной зоны: • лимфоузлов • экстранодальная (типа MALTmucosa associated lymphoid tissue) Плазмоцитома / миелома

 

Т-клеточный хронический лимфолейкоз / пролимфоцитарный лейкоз Лейкоз из больших гранулированных (зернистых) лимфоцитов Т-клеточный тип; NK-клеточный тип Грибовидный микоз Синдром Сезари Т-клеточный лейкоз / лимфома взрослых (HTLV-1+) γ-δ-Τ-кпеточная лимфома печени и селезенки

 

Лимфосаркомы

 

 

 

В-клеточные

 

Т-клеточные

 

Острый лимфобластный лейкоз / лимфома из В-клеток предшественников Лимфома Беркитта Первичная В-крупноклеточная лимфома средостения Диффузная В-крупноклеточная лимфома

 

Острый лимфобластный лейкоз / лимфома из Т-клеток предшественников Периферические Т-клеточные лимфомы Т-клеточная лимфома тонкой кишки Т-клеточная лимфома по типу подкожного панникулита

 

 

В таблице представлены первичные лимфосаркомы (о первичных лим-фосаркомах говорят тогда, когда предшествующая зрелоклеточная опухоль лимфати­ческой системы неизвестна). Наряду с первичными существуют вторичные лимфо­саркомы, возникающие из зрелоклеточных лимфатических опухолей— лимфолейко-зов, лимфоцитом.

 

Раскрутка сайта - регистрация в каталогах PageRank Checking Icon Яндекс цитирования