Это важно.

Мы предлагаем удобный сервис для тех, кто хочет купить – продать: земельный участок, дом, квартиру, коммерческую или элитную недвижимость в Крыму. http://crimearealestat.ucoz.ru/ Перепечатка материалов разрешена только при условии прямой гиперссылки http://allmedicine.ucoz.com/

Поиск

Реклама

Statistics


Онлайн всего: 1
Гостей: 1
Пользователей: 0

Нас смотрят

free counters

Ссылки.

Мы предлагаем удобный сервис для тех, кто хочет купить – продать: земельный участок, дом, квартиру, коммерческую или элитную недвижимость в Крыму. http://crimearealestat.ucoz.ru/

Чат

МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Миелодиспластический синдром — клональное заболевание, ха­рактеризующееся увеличением пролиферации и нарушением созрева­ния гемопоэтических клеток при нормальной или повышенной кле-точности костного мозга, проявляющееся в дебюте различными сочетаниями цитопений с трехростковой дисплазией и имеющее вы­сокую вероятность развития острого лейкоза.

Частота миелодиспластического синдрома (МДС) составляет 1-4 случая на 100 000 населения (Sanchez, 1987). Различают первичный и вторичный МДС, обусловленный предшествующей терапией. В дан­ной главе обсуждается первичный МДС.

Этиология миелодиспластического синдрома неизвестна. Предпо­лагается роль вирусов, канцерогенов, радиационного фактора, хро­мосомных аномалий.

Патогенез

В настоящее время МДС рассматривается как моноклональная ге-мопоэтическая патология. В 1968 г. Killman предположил, что у чело­века 90% полипотенгных стволовых клеток находятся в состоянии «по­коя» и только 10% являются делящимися клетками, и именно они обеспечивают нормальный гемопоэз.

Под влиянием различных факторов (канцерогены, вирус, радиа­ция, хромосомные транслокации и, возможно, другие неизвестные факторы) одна из клеток «делящегося» пула приобретает способность к более выраженной пролиферации и постепенно это приводит к форми­рованию клона, который может дальше развиваться в направлении любой клеточной линии, в том числе и В-лимфоцитов, но происхож­дение из этого клона Т-лимфоцитов пока остается спорным (van Kamp и соавт-, 1992).

Исследованиями Raskind и соавт. (1984), Mecucci и соавт. (1986) показано, что при миелодиспластическом синдроме образование па­тологического клона происходит из генетически нестабильной клет­ки-предшественницы, и далее патологический процесс приобретает многоступенчатый характер с формированием нового аномального клона вследствие появления новых хромосомных аномалий. Таким образом, в настоящее время существует точка зрения о том, что МДС, возможно, является поликлоновым заболеванием.

Надо полагать, что в дальнейшем вопрос о моноклоновом или по-ликлоновом характере МДС будет решен окончательно. На сегодняшнем этапе практическому врачу важно знать, что МДС является клональным заболеванием, сформировавшийся патологический клон приобретает способность к избыточной пролиферации гемопоэтических клеток, но при этом одновременно развиваются качественные морфологические, кинетические нарушения в клетках кроветворения (дисгемопоэз), что приводит к цитопений и предрасполагает к развитию лейкозов.

В настоящее время уточнены некоторые механизмы формирования патологического клона гемопоэтических клеток при МДС, в частно­сти, установлена роль хромосомных аберраций, определенных цитоки-нов и апоптоза.

Роль хромосомных аберраций в развитии МДС

При МДС наиболее часто хромосомные аномалии обнаруживают­ся в 5, 7 и 8 парах хромосом. Griffin и соавт. (1986) считают, что первоначальное поражение происходит в области гена, регулирующе­го процессы пролиферации и созревания гемопоэтических клеток. В настоящее время достаточно хорошо изучена роль аномалий в области 5 хромосомы в развитии МДС. Механизм влияния других хромосом­ных аномалий в развитии МДС не достаточно ясен.

Регуляция миелопоэза осуществляется колониестимулирующими факторами (КСФ), которые продуцируются моноцитами, фиброблас-тами, эндотелиальными клетками и Т-лимфоцитами. Гены, контроли­рующие продукцию КСФ, локализуются на длинном плече 5 хромосо­мы. Установлено, что при МДС может быть полная утрата хромосомы 5, потеря длинного плеча одной из пар хромосомы (5q~). Чаще всего поломки располагаются на уровне 5q 31-33 (дистальная поломка). Гены, локализованные на местах поломки 5q, могут резко активизироваться и способствовать пролиферации клеток и развитию лейкоза.

На хромосоме 5 располагаются также протоонкогены и гены, ко­дирующие гемопоэтические факторы роста и их рецепторы. На длин­ном плече хромосомы 5(q33.2-33.3) находится протоонкоген c-fms, кодирующий рецептор для макрофагального колониестимулирующе-го фактора (КСФ-МФ). При делеции длинного плеча 5 хромосомы (5q~) отмечается деления протоонкогена c-fms. Эти изменения умень­шают экспрессию на гемопоэтических клетках рецепторов для КСФ-МФ, что способствует нарушению эритропоэза.

На длинном плече 5 хромосомы локализуются также гены для гра-нулоцитарного колониестимулирующего фактора (КСФ-ГМ) — myc(8q24), mos(8q22), met(7q21;q31). КСФ-ГМ участвует в диффе­ренциации гранулоцитов и макрофагов.

Таким образом, патология в области 5 хромосомы и генов, коди­рующих рецепторы для колониестимулирующих факторов, могут выз­вать аномальную пролиферацию и нарушение дифференциации (со­зревания) клеток-предшественниц гемопоэза.

Роль апоптоза в развитии МДС

Апоптоз — запрограммированная клеточная смерть (подробно см. в гл. «Лейкозы»). Raza, Mandel и соавт. (1999) установили, что в костном мозге у 80-90% больных МДС выявлено 50% апоптических клеток. Клет­ки, подвергшиеся апоптозу, принадлежали ко всем трем гемопоэти-ческим линиям и часто апоптоз затрагивает даже стромальные элемен­ты (фибробласты, жировые и эндотелиальные клетки). Наличие апоптоза выявлено в S-фазе жизнедеятельности клеток — феномен, получивший название «антоним». На основании этих данных сделано предпо­ложение о том, что активация апоптоза при МДС обусловливает разви­тие цитопении, несмотря на нормо- или гиперклеточный костный мозг.

Роль некоторых цитокинов в развитии МДС

В нормальных условиях в регуляции гемопоэза принимают учас­тие цитокины, которые оказывают на кроветворение как стимулиру­ющее, так и депрессивное влияние. В настоящее время активно обсуж­дается роль фактора некроза опухоли (TNF-α), трансформирующего ростового фактора β (TGF-β) и интерлейкина (IL-Ιβ).

Фактор некроза опухоли (TNF-α) продуцируется моноцитами, макрофагами и лимфоцитами. Miura, Endo, Sugawara (1991) показали, что TNF-α оказывает in vitro супрессивное действие на нормальные эритроидные и гранулоцитарные колонии. VerhoefH соавт. (1992) ус­тановили повышение концентрации TNF-α в сыворотке крови у боль­ных с МДС, a Raza и соавт. (1999) — в клетках биоптатов костного мозга. Эти же авторы сделали заключение, что «TNF-α может быть одновременно ответственным и за гиперклеточный костный мозг (сти­мулирующий эффект), и за панцитопению (усиливая апоптоз зрелых клеток)». Обнаружены также высокие уровни трансформирующего ро­стового фактора β и интерлейкина 1β, которые, как и фактор некроза опухоли, обладают двоякой ролью в регуляции гемопоэза (т.е. оказы­вают как ингибирующее, так и стимулирующее воздействие на клет­ки-предшественницы гемопоэза). Предполагается, что TGF-β и IL-Ιβ обладают сходным с TNF-α механизмом действия на гемопоэз и до­полняют действие TNF-α. Однако основную роль в патогенезе МДС по сравнению с другими цитокинами все же играет TNF-α.

На основании фундаментальных исследований Griffin и соавт. (1986) и Raza и соавг. (1999) можно представить патогенез МДС следующим образом.

Под влиянием различных факторов (канцерогены, вирус, радиа­ция, хромосомные аномалии) происходит мутация генов кроветвор­ных клеток, активируются протоонкогены, в том числе и те, с кото­рыми связана пролиферация (S-myb или с-тус). Формируется патологический клон гемопоэтических клеток, который приобретает способность к пролиферации, но созревание клеток нарушено. Анома­лии в области 5 хромосомы вызывают нарушение экспрессии рецеп­торов для колониестимулирующих факторов, что способствует увели­чению клона клеток и нарушению их дифференциации, так как в норме колониестимулирующие факторы не только стимулируют про­лиферацию клеток, но и участвуют в их созревании.

Одновременно увеличивается продукция цитокинов, влияющих на гемопоэз (фактор некроза опухоли-а, трансформирующий ростовой фактор β, интерлейкин 1β), причем особое значение приобретает фак­тор некроза опухоли. Он, с одной стороны, стимулирует пролифера­цию ююнальных стволовых клеток, с другой стороны — одновременно усиливает апоптоз зрелых гемопоэтических клеток, с чем связано раз­витие цитопении при наличии клеточного костного мозга

При сохранении равновесия между пролиферацией и апоптозом МДС не прогрессирует. Однако в моноклональной популяции среди незрелых, пролиферирующих гемопоэтических клеток постоянно воз­никают новые мутации и появляются дополнительные клоны. Вслед­ствие таких мутаций возможна трансформация МДС в острый леихоз. Схема патогенеза МДС представлена на рис. 29.

Как указывалось ранее, Миелодиспластический синдром характеризу­ется клональной пролиферацией кроветворных клеток, имеющих эритро-идную, миелоидную и мегакариоцитарную направленность. Костный мозг при МДС содержит нормальное или даже повышенное количество клеток, однако гемопоэз при этом нарушен и остается неэффективным, что про­является морфологическими изменениями клеток в костном мозге и пе­риферической крови (см. далее). У многих больных образуются очаги экст-рамедуллярното кроветворения, возможно увеличение печени и селезенки.

 

FAB — классификация миелодиспластического синдрома

Типы МДС

 

Периферическая кровь

 

 

 

Костный мозг

 

1. Рефрактерная анемия

 

< 1% бластов

 

и

 

< 5% бластов

 

2. Рефраюерная анемия с избытком кольцевидных сидеробластов

 

<1%бластов

 

и

 

< 5% бластов, > 15% кольцевидных сидеробластов

 

избытком бластных клеток

 

 

 

и

 

 

 

4. Рефракторная анемия с избытком бластных клеток в трансформации

 

> 5% бластов

 

или

 

21-30% бластов

 

5. Хронический миеломоноцитарный лейкоз

 

< 5% бластов > 1 х 10"/л моноцитов

 

и

 

5-20% бластов

 


Раскрутка сайта - регистрация в каталогах PageRank Checking Icon Яндекс цитирования