Актуальная Медицина - МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ

Это важно.

Мы предлагаем удобный сервис для тех, кто хочет купить – продать: земельный участок, дом, квартиру, коммерческую или элитную недвижимость в Крыму. http://crimearealestat.ucoz.ru/ Перепечатка материалов разрешена только при условии прямой гиперссылки http://allmedicine.ucoz.com/

Поиск

Реклама

Statistics


Онлайн всего: 1
Гостей: 1
Пользователей: 0

Нас смотрят

free counters

Ссылки.

Мы предлагаем удобный сервис для тех, кто хочет купить – продать: земельный участок, дом, квартиру, коммерческую или элитную недвижимость в Крыму. http://crimearealestat.ucoz.ru/

Чат

МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ

Миеломная болезнь (множественная миелома, генерализованная плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Каллера) — парапротеинемичес-кий гемобластоз, характеризующийся злокачественной опухолевой пролиферацией плазматических клеток одного клона с гиперпродук­цией моноклонального иммуноглобулина или свободных монокло-нальных легких цепей иммуноглобулинов.

Частота заболевания составляет 2-4 случая на 100 000 человек в год и одинакова для мужчин и женщин. Большинство больных имеет воз­раст старше 40 лет.

Этиология

Специфические этиологические факторы миеломной болезни не­известны. Установлено определенное значение ионизирующей радиа­ции в развитии заболевания, что подтверждается повышением через 20 лет частоты заболевания среди японцев, подвергшихся атомной бомбардировке. Существуют доказательства генетической предраспо­ложенности к развитию миеломной болезни. Большую роль играют также цитогенетические нарушения. У некоторых больных миеломной болезнью обнаруживается гиперэкспрессия с-тус и H-ias онкогенов.

Описана мутация супрессорных генов р53 и Rb-1. He исключается роль в развитии заболевания хронической антигенной стимуляции В-лим-фоцитов и их трансформации в плазматические клетки с последую­щей продукцией парапротеинов. Имеются указания на возможную роль в развитии миеломной болезни длительных контактов с нефтепродук­тами, бензолом, асбестом. Необходимо также подчеркнуть большое значение недостаточной активности Т-лимфоцитов-супрессоров, что способствует неограниченной пролиферации В-клеток.

Патогенез

При миеломной болезни происходит опухолевая трансформация на уровне В-лимфоцитов-клеток памяти или плазмобластов, сохра­няющих способность созревать и дифференцироваться в плазматичес­кие клетки. Формируется клон плазматических клеток, продуцирую­щих однородные по иммунологическим признакам иммуноглобулины (парапротеины), принадлежащие к классам IgG, IgA, IgD, IgM, IgE. Существуют также формы миеломной болезни, при которых опухо­левые клетки синтезируют только свободные легкие или тяжелые цепи. Свободные легкие цепи обнаруживаются в моче в виде белка Бенс-Джонса. В последние годы установлена большая роль цитокинов в про­лиферации миеломных клеток.

Плазматические клетки синтезируют наряду с иммуноглобулина-ми также остеокластактивирующий фактор (интерлейкин-1-β), интер-ферон, фактор некроза опухоли, интерлейкин-5. В настоящее время большое внимание уделяется цитокину интерлейкину-6, который про­дуцируется фибробластами, макрофагами и остеобластами, является фактором роста плазматических (миеломных) клеток и тормозит их апоптоз, чему способствует также мутация генов р53 и Rb-1. В сыво­ротке крови больных миеломной болезнью содежание интерлейкина-6 в крови повышено, и это обусловлено гиперфункцией стромальных клеток костного мозга и гиперсекрецией ими этого цитокина.

Доказано также, что гранулоцитарно-макрофагальный колониести-мулирующий фактор и интерлейкин-3 усиливают стимулирующее вли­яние интерлейкина-6 на миеломноклеточную пролиферацию, а а-ин-терферон в высоких дозах ее ингибируют.

Можно выделить две патогенетических стадии заболевания: хрони­ческую (развернутую) и острую (терминальную). В хронической стадии патоморфологический субстрат опухоли представлен однородными опу­холевыми миеломными клетками с умеренной или даже низкой про-лиферативной активностью, при этом миелодепрессия и симптомы интоксикации выражены умеренно, опухоль практически не выходит за пределы костного мозга и кортикального слоя кости. В дальнейшем, по мере прогрессирования заболевания происходят онкогенные мута­ции в опухолевом клоне, формируются субклоны злокачественных клеток с высокой способностью к пролиферации, нарушается апоптоз опухо­левых клеток, развивается терминальная стадия болезни. В этой стадии опухоль выходит за пределы костного мозга, метастазирует во внутренние

органы, развиваются тяжелая миелодепрессия, выраженная интоксика­ция. В терминальной стадии может измениться морфологический суб­страт опухоли и произойти трансформация в лимфосаркому.

Патологическая пролиферация плазматических клеток обусловли­вает следующие важнейшие патофизиологические сдвиги при мие­ломной болезни:

• деструкцию костей и поражение костного мозга, нарушение кро­ветворения (анемию, лейкопению, тромбоцитопению);

• иммунный дефицит и повышенную предрасположенность к ин-фекционно-воспалительным процессам в связи с подавлением нор­мальной функции иммунной системы продуктами жизнедеятель­ности миеломных клеток;

• развитие манифестных клинических проявлений, связанных с сек­рецией парапротеинов — синдрома повышенной вязкости кро­ви, криоглобулинемии, амилоидоза, нарушений гемостаза, ми­еломной нефропатии. Механизм развития отдельных клинических синдромов изложен

далее в разделе «Клиническая картина».

Патологическая анатомия

Опухоль (плазмоцитома) локализуется в костях таза, позвоночника, ребрах и вызывает развитие остеолиза и остеопороза. Характерно тяжелое поражение почек (атрофия канальцев, ингерстициальный фиброз, обра­зование цилиндров в почечных канальпах, у 10% больных отложение амилоида). Наблюдаются дистрофические изменения в других органах.

Клиническая картина, лабораторные и инструментальные данные

В течении миеломной болезни выделяют бессимптомный период, развернутую клиническую и терминальную стадии.

Бессимптомный период

Развитию клинической картины миеломной болезни всегда предше­ствует бессимптомный период, который имеет различную продолжитель­ность (от 5 до 15 лет, редко — дольше). В этом периоде больные чувствуют себя удовлетворительно, остаются трудоспособными, клинических про­явлений поражения внутренних органов и костной системы нет. Однако практически всегда обнаруживаются (обычно при случайном обследова­нии) высокая СОЭ, М-компонент в сыворотке крови при электрофорезе белков и необъяснимая протеинурия. На этой стадии заболевания количе­ство плазматических клеток в костном мозге еще остается нормальным.

Развернутая клиническая стадия

Период выраженных клинических проявлений характеризуется мно­гочисленными субъективными ощущениями и симптомами поражения костей и внутренних органов. Больные жалуются на выраженную общую слабость, снижение трудоспособности, головокружение, усталость к

концу рабочего дня, снижение аппетита, похудание, частые рецидиви-рующие воспалительные заболевания дыхательной системы, боли в ко­стях. Указанные симптомы заставляют больного обратиться к врачу, и обычно на этой стадии клинико-лабораторное обследование больного позволяет поставить диагноз заболевания.

В клинической картине развернутой стадии заболевания можно выделить следующие синдромы:

синдром костной патологии;

поражение системы кроветворения;

синдром белковой патологии;

синдром поражения почек (миеломная нефропатия);

синдром висцеральной патологии;

синдром вторичного иммунодефицита;

синдром повышенной вязкости крови;

неврологический синдром;

гиперкальциемический синдром.

Синдром костной патология

Поражение костей при миеломной болезни является ведущим кли­ническим синдромом и в развернутой стадии заболевания наблюдается у всех больных. Основными факторами поражения костей являются:

• опухолевые (миеломатозные) разрастания в костях;

• продукция опухолевыми клетками остеокластакгивирующего фак­тора (интерлейкина-1-β), активность которого усиливают лимфо-

токсин, фактор некроза опухоли-β, интерлейкин-6.

Указанные факторы вызывают лизис костной ткани. В первую очередь деструкции подвергаются плоские кости (череп, таз, грудина, ребра) и позвоночник, реже — трубчатые кости (преимущественно эпифизы).

И. А. Кассирский и Г. А. Алексеев (1970) подчеркивают, что кли­нические проявления поражения костей при миеломной болезни вклю­чают классическую триаду симптомов — боли, опухоли, переломы.

Боли в костях (оссалгии) являются важнейшим клиническим призна­ком миеломной болезни и наблюдаются у 80-90% больных. Вначале боли в костях неинтенсивные, непостоянные, чаще всего локализуются в обла­сти пораженных позвонков в пояснично-крестцовой области, в грудной клетке, быстро стихают при соблюдении постельного режима (в отличие от болей при метастазах рака в кости). Однако по мере прогрессирования заболевания боли в костях становятся более интенсивными, мучительны­ми, резко усиливаются при движениях, поворотах, наклонах туловища. У некоторых больных могут появляться боли в крупных суставах рук и ног, многим ошибочно ставится диагноз ревматоипного артрита.

Внезапное появление острых болей может быть признаком перело­мов костей, которым подвержены больные миеломной болезнью. Пе­реломы легко возникают под влиянием даже небольшого физического воздействия, неловкого движения, надавливания на кости.

При осмотре больных нередко можно увидеть, особенно в позднем периоде заболевания, опухолевидные деформации костей, главным

образом, черепа, ребер, грудины, позвонков и реже — эпифизов длин­ных трубчатых костей.

Часто у больных при внешнем осмотре деформации костей нет, но определяется выраженная болезненность костей при их перкуссии. Характерными признаками являются уменьшение роста больного в связи с уплощением тел и компрессионными переломами позвон­ков, а также компрессионная параплегия. Нередко опухолевые разрастания видны при осмотре, хорошо пальпируются в области ко­стей черепа, ребер и других плоских костей.

Чрезвычайно характерные признаки поражения костей выявля­ются при рентгенологическом исследовании. На рентгенограммах по­раженных костей соответственно расположению опухоли определя­ются дефекты (очаги деструкции) округлой формы различного диаметра (от нескольких миллиметров до 2-5 см и больше). Особенно демонстративны очаги деструкции на рентгенограммах черепа («ды­рявый череп», «симптом пробойника»). В связи с небольшой толщи­ной костных пластинок черепа происходит быстрое их разрушение опухолью, прорастающей из губчатого вещества. Поэтому при подо­зрении на миеломную болезнь необходимо в первую очередь делать рентгенографию костей черепа. Очаги деструкции и остеолизиса вы­являются и в других плоских костях — лопатках, ребрах, тазовых костях. Довольно часто определяется множество мелких остеолити-ческих очагов, что напоминает «пчелиные соты». Хорошо видны оча­ги деструкции также в эпифизах трубчатых костей. Деструктивный процесс в костях осложняется переломами, что хорошо выявляется на рентгенограммах. В 2% случаев солитарные миеломы рентгеноло­гически сходны с кистами.

Деструктивно-остеопоротический процесс в позвонках приво­дит к их уплощению, изменению формы (клиновидная, чечевице-подобная, «рыбьи» позвонки), компрессионным переломам. При тяжелом поражении позвонков возможно полное исчезновение их контуров.

У многих больных поражение костей проявляется не отдельными очагами деструкции (остеолизиса), а диффузным остеопорозом, ко­торый часто осложняется развитием переломов.

В некоторых случаях, особенно на ранних этапах развития мие­ломной болезни, рентгенологические признаки поражения костей могут отсутствовать (рентгенонегативные формы заболевания), однако в этой ситуации выявить деструкцию и истончение трабекул помогает мик­рорадиографическое исследование.

Рентгенологические признаки поражения костей (очаги деструк­ции, остеопороз) вследствие миеломной болезни следует диффе­ренцировать с поражением костей при метастазах рака щитовидной железы, предстательной железы, молочной железы, гипернефро-идного рака и других злокачественных опухолей, а также с систем­ным остеопорозом другой этиологии, в частностиПоражение системы кроветворения

Система кроветворения поражается при миеломной болезни с на­чала заболевания, однако на ранних стадиях может не быть ярких клинических проявлений. По мере прогрессирования заболевания раз­вивается анемия. Иногда анемия является начальным и доминирую­щим клиническим симптомом. Анемия обусловлена сокращением красного кроветворного ростка за счет выраженной плазмоклеточной (миеломной) пролиферации, а также токсическим влиянием про­дуктов азотного обмена при миеломной нефропатии с развитием ХПН. Большое значение в развитии анемии имеет также снижение про­дукции эритропоэтина под влиянием цитокинов ИЛ-1 и фактора некроза опухоли-β (Epstein, 1988).

Анемия проявляется выраженной бледностью кожи и видимых слизистых оболочек, одышкой при нагрузке. Анемия обычно нор-мохромно-нормоцитарного характера, количество ретикулоцитов нор­мальное или пониженное. В мазках периферической крови иногда удается видеть образование «монетных столбиков» из эритроцитов, это затрудняет их подсчет. Количество тромбоцитов и лейкоцитов, как правило, нормальное. При далеко зашедших формах миеломной болезни отмечаются нейтропения и даже тромбоцитопения (вытес­нение соответствующих кроветворных ростков опухолевой тканью). Таким образом, при миеломной болезни может иметь место синд­ром панцитопении.

В периферической крови обнаруживаются плазматические клетки.

Классическим признаком миеломной болезни является стойкое увеличение СОЭ.

Исследование стернального костномозгового пунктата. Исследова­ние миелограммы является важнейшим методом диагностики мие­ломной болезни. В стернальном пунктате отмечается пролиферация плазматических (миеломных) клеток, их количество превышает 15%. Плазматические клетки характеризуются полиморфизмом и различ­ной степенью зрелости, в миелограмме можно видеть плазмобласты, проплазмоциты, зрелые плазматические клетки. Прогноз миеломной болезни зависит не только от количества плазматических клеток, т.е. степени пролиферации опухолевого клона, но и от степени зрелости опухолевых клеток. Чем моложе клетки, составляющие патоморфоло-гический субстрат опухоли, тем хуже прогноз.

Согласно данным И. А. Кассирского (1970), наиболее характерны для миеломной болезни атипичные клетки типа плазмобластов — круп­ные клетки с базофильной цитоплазмой и эксцентрично расположен­ным ядром, в котором содержится одна или несколько нуклеол. Встре­чаются плазмобласты с полиплоидными или множественными ядрами. Наряду с плазмобластами в костном мозге можно видеть более зрелые клетки — проплазмоциты и, как указывалось выше, выраженное уве­личение количества зрелых плазматических клеток. Типичная плазма­тическая клетка характеризуется эксцентрично расположенным пик-нотическим ядром с колосовидным расположением хроматина, сенильным околоядерным просветлением и интенсивной базофильной цитоплаз­мой. Довольно часто в цитоплазме определяются вакуоли. Иногда в миеломных клетках при окраске фуксином обнаруживаются капель­ные фуксинофильные включения — тельца Рассела. В некоторых случа­ях в миеломных клетках определяются белковые кристаллы в виде па­лочек, ромбиков, прямоугольников. Предполагается, что это кристаллы белка Бенс-Джонса (легкие цепи иммуноглобулинов).

При генерализованной диффузной форме миеломной болезни плаз­матические (миеломные) клетки всегда закономерно обнаруживаются в миелограмме. При множественно-очаговой или солитарной форме миеломной болезни отсутствует диффузное поражение костного моз­га, и стернальный пунктат может оказаться нормальным. В этом слу­чае необходимо производить повторные стернальные пункции в раз­личных участках грудины, трепанобиопсию или даже исследовать резецированные пораженные участки костей (ребер, лопатки и др.). Иногда для верификации диагноза производят прицельную пункцию очагов деструкции костей.

Синдром белковой патологии

Этот синдром является третьим важнейшим клиническим и диаг­ностическим синдромом при миеломной болезни и обусловлен ги­перпродукцией плазматическими (миеломными) клетками парапро-теинов — патологических иммуноглобулинов или белка Бенс-Джонса (легких цепей иммуноглобулинов).

Синдром белковой патологии имеет следующие клинико-лабора-торные проявления:

гиперпротеинемия — содержание общего белка в крови возрас­тает, как правило, выше 90-100 г/л и достигает в некоторых случаях 150-180 г/л. Гиперпротеинемия обусловлена гипергло-булинемией, количество альбуминов в сыворотке крови сни­жается. Гиперпротеинемией объясняются жажда, сухость кожи и слизистых оболочек, резкое увеличение СОЭ, спонтанная агглютинация эритроцитов (образование «монетных столбиков» в мазке крови);

снижение содержания в крови нормального γ-глобулина;

наличие М-компонента (градиента) на электрофореграмме белков сыворотки крови в виде четкой интенсивной гомогенной полосы, располагающейся в области γ-, β-, реже α,-глобулиновой фрак­ции; при миеломе Бенс-Джонса М-градиент обычно отсутствует. Для количественного определения классов секретируемого плаз­матическими клетками парапротеина применяют метод иммуно-электрофореза белков сыворотки крови с использованием моно­специфических иммунных сывороток против отдельных классов и типов легких и тяжелых цепей. Иммуноэлектрофорез позволяет также определить количество нормальных иммуноглобулинов и величину опухолевой массы. В этих же целях может применяться метод радиальной иммунодиффузии.

В типичных случаях миеломной болезни обычно увеличен уровень какого-либо одного класса иммуноглобулинов и в то же время сни­жено содержание иммуноглобулинов других классов. При снижении содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов G, А, М и одновременном присутствии М-градиента в моче и отсутствии его на элекгрофореграмме белков сыворотки крови следует думать о миеломе Бенс-Джонса (болезни легких цепей).

В зависимости от класса секретируемого парапротеина различают несколько иммунохимических вариантов миеломы (табл. 86). Как видно из табл. 86, наиболее часто встречающимися иммунохи-мическими вариантами являются G- (уровень моноклонального IgG обычно > 35 г/л) и А-миелома (уровень моноклонального IgA в крови обычно > 20 г/л). Именно эти варианты обусловливают типичную клиническую картину миеломной болезни. Варианты D, Ε, Μ яв­ляются редкими вариантами, имеют некоторые особенности кли­нического течения, о чем сказано ниже. У некоторых больных в крови могут определяться моноклональные криоглобулины — холодовые антитела, реципитирующие при низ­кой темпераутре (ниже 37 °С). Клинически криоглобулинемия про­является холодовой крапивницей, акроцианозом, феноменом Рей-но, трофическими изменениями конечностей;

стойкая протеинурш, обусловленная наличием в моче патологи­ческих иммуноглобулинов или избыточной секрецией моноклональ-ных легких цепей иммуноглобулинов (белковое тело Бенс-Джонса). Легкие цепи обнаруживаются с помощью теплового теста — моча мутнеет при подогревании до 60 °С за счет белка, при дальнейшем нагревании помутнение исчезает. Тепловая проба имеет низкую чув­ствительность и позволяет определить белок Бенс-Джонса при уровне экскреции легких цепей выше 1 г/сутки. Поэтому для достоверного выявления белка Бенс-Джонса необходимо производить электро­форез белков мочи и сравнивать полученные данные с электрофореграммой белков сыворотки крови. При наличии белка Бенс-Джонса (легких цепей иммуноглобулинов) на элекгрофорег­рамме мочи появляется гомогенная полоса (М-градиент), не совпа­дающая с М-градиентом сыворотки крови. Для определения типа белка Бенс-Джонса производится иммуноэлектрофоретическое ис­следование.

Следует учесть, что легкие цепи иммуноглобулинов в небольшом количестве могут обнаруживаться в моче при туберкулезе, вторич­ном амилоидозе, системных аутоиммунных заболеваниях. Однако при названной патологии в моче присутствуют одновременно лег­кие цепи обоих типов — к и λ, в то время как при миеломной болезни — только моноклональные легкие цепи к или λ.

Необходимо указать, что моноклональные легкие цепи в моче об­наруживаются не только у больных с миеломой Бенс-Джонса, но и в 50-60% случаев при G- и А-миеломе и практически у всех больных с D-миеломой. Белок Бенс-Джонса (легкие цепи имму­ноглобулинов) проникает в канальцы почек, вызывает поврежде­ние канальцевого эпителия, инфильтрирует интерстициальную ткань почек, что приводит к их склерозированию и развитию хро­нической почечной недостаточности. Установлено, что поврежде­ние почек тяжелее и продолжительность жизни ниже при выделе­нии с мочой λ-цепей;

развитие амилоидоза наблюдается у 15% больных миеломной бо­лезнью. Установлено, что в основе амилоидоза лежат монокло­нальные легкие цепи иммуноглобулинов. Амилоидоз может быть локальным или системным. Амилоид откладывается в органы и ткани, богатые коллагеном (мышцы, околосуставные сумки и близлежащие мягкие ткани, кожу, сухожилия, суставы), вслед­ствие чего появляются участки уплотнения кожи и клиническая симптоматика, имитирующая картину моно- или полиартрита, артроза, периартрита. Отложением амилоида объясняются значи­тельное увеличение губ и языка (макроглоссия) и затруднения при разговоре у многих больных миеломной болезнью.

Возможно развитие системного амилоидоза с поражением внут­ренних органов — миокарда (прогрессирующая сердечная недо­статочность), желудочно-кишечного тракта (диспептические рас­стройства, поносы, синдром мальабсорбции), легких (дыхатель­ная недостаточность вследствие диффузных интерстициальных из­менений), почек, роговицы (слепота). Наряду с этим амилоид­ное поражение печени и селезенки встречается редко. Диагности­ка амилоидоза трудна. Следует учитывать вышеизложенную сим­птоматику. Однако для верификации диагноза необходимо про­изводить биопсию кожи, слизистых оболочек, мышц с последу­ющим окрашиванием биоптатов на амилоид

Иммунохимические варианты миеломы (Η. Ε. Андреева, Е. В. Чернохвостова, 1985)

Иммунохимический вариант миеломы

 

Патологический иммуноглобулин сыворотки

 

Частота,%

 

G-миелома

 

IgG

 

55-65

 

А-миелома

 

IgA

 

20-25

 

D-миелома

 

IgD

 

2-5

 

Е-миелома

 

IgE

 

0.1-0.5

 

М-миелома

 

IgM

 

0.05-0.1

 

Диклональная миелома

 

Разные соотношения двух

 

1-2

 

 

 

патологических

 

 

 

 

 

иммуноглобулинов

 

 

 

Несекретирующая

 

-

 

1-4

 

миелома*

 

 

 

 

 

Болезнь легких цепей

 

-

 

12-20

 

(миелома Бенс-Джонса)

 

 

 

 

 


Раскрутка сайта - регистрация в каталогах PageRank Checking Icon Яндекс цитирования