Актуальная Медицина - Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы-Микели)

Это важно.

Мы предлагаем удобный сервис для тех, кто хочет купить – продать: земельный участок, дом, квартиру, коммерческую или элитную недвижимость в Крыму. http://crimearealestat.ucoz.ru/ Перепечатка материалов разрешена только при условии прямой гиперссылки http://allmedicine.ucoz.com/

Поиск

Реклама

Statistics


Онлайн всего: 1
Гостей: 1
Пользователей: 0

Нас смотрят

free counters

Ссылки.

Мы предлагаем удобный сервис для тех, кто хочет купить – продать: земельный участок, дом, квартиру, коммерческую или элитную недвижимость в Крыму. http://crimearealestat.ucoz.ru/

Чат

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы-Микели)

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия — приобретенная гемо-литическая анемия, обусловленная дефектом мембраны эритроцитов, характеризующаяся внутрисосудистым комплемент-зависимым гемо-лизом и пароксизмальной ночной гемоглобинурией. Заболевание встре­чается с частотой 2 случая на 1 млн. человек.

Этиология и патогенез

Этиология заболевания неизвестна. В основе заболевания лежит появление патологического клона эритроцитов, имеющих мембран­ные дефекты, что обусловливает повышенную чувствительность к комплементу сыворотки крови с последующим внутрисосудистым

гемолизом.

В настоящее время выделяют по меньшей мере три популяции эритроцитов, различающиеся между собой степенью чувствительнос­ти к комплемент-обусловленному лизису (Hartmann, 1970; Rosse, 1982). Первая популяция эритроцитов имеет нормальную чувствительность, вторая — характеризуется умеренной гиперчувствительностью (в 3-5 раз выше по сравнению с нормальными эритроцитами), у третьей популяции эритроцитов чувствительность к комплемент-зависимому лизису превышает нормальную в 15-25 раз. Установлено, что у 78% больных циркулируют эритроциты I и III популяций, у 9% — I и II популяций, у 10% — представлены все три популяции эритроцитов и лишь у 3% больных — II и III популяции. Таким образом, у больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией в крови циркулирует, наряду с нормальной, популяция эритроцитов с чрезвычайно высо­кой чувствительностью к комплементу.

Установлено, что в лизисе эритроцитов основную роль играет тре­тий компонент комплемента С^, который фиксируется на мембране эритроцитов патологического клона в количестве в б раз большем, чем на поверхности нормальных эритроцитов.

В настоящее время доказано, что гиперчувствительность эритро­цитов патологического клона к комплементу обусловлена структур­ными и биохимическими дефектами эритроцитарной мембраны. Уста­новлено наличие следующих мембранных дефектов:

• снижение активности ацетилхолинэстеразы;

• дефицит протеина, угнетающего ускоряющий фактор. Под влия­нием ускоряющего фактора активируется Сд-конвертаза и ускоря­ется превращение С, в С^-компонент комплемента. В нормальных эритроцитах имеется белок, угнетающий ускоряющий фактор и образование С^-компонента комплемента. При пароксизмальной ночной гемоглобинурии в патологическом клоне эритроцитов от­мечается дефицит протеина, угнетающего ускоряющий фактор, что ведет к накоплению на мембране эритроцита Сд,-компонента комплемента;

• дефицит мембранного ингибитора реактивного лизиса. Это мемб­ранный белок, имеющий молекулярную массу 18 килодальтон, ингибирующий образование мембранного атакующего комплекса комплемента (С^-Сд). Дефицит мембранного ингибитора лизиса в патологическом клоне эритроцитов имеет огромное значение в патогенезе пароксизмальной гемоглобинурии;

• качественные аномалии гликофорина А. Этот мембранный белок является главным участком, связывающимся с С^-компонен-том комплемента. При пароксизмальной ночной гемоглобину­рии в этом белке уменьшается количество сиаловых кислот и нарушается чувствительность к протеолизу. Указанные измене­ния нарушают взаимоотношения между Сд и аномальным гли-кофорином А, что ведет к повышению функциональной активности С^-конвертазы и увеличивает связь Сд-компонента комплемента с эритроцитами;

• отсутствие рестриктивного гомологичного фактора (Cg-связываю-щего белка); этот протеин связывается с Cg-компонентом компле­мента и обусловливает так называемую рестрикцию комплементар­ной чувствительности, что уменьшает комплементобусловленный лизис эритроцитов. Гомологичный рестоиктивный фактор отсутствует в мембране эритроцитов III патологической субпопуляции.

Таким образом, можно считать, что вышеназванные белки явля­ются своеобразными регуляторами активности комплемента и его связи с эритроцитарной мембраной (комплемент-регуляторные белки). В настоящее время установлен генеральный дефект мембраны эритро­цитов патологического клона — нарушение продукции гликанфосфа-тядилинозитола (Rosse, 1990). Именно благодаря гликанфосфатиди-линозитолу происходит связывание регуляторов комплемента с мембраной эритроцитов. При дефиците гликанфосфатидилинозитола связывание регуляторов комплемента с эритроцитами нарушается, они становятся чрезвычайно чувствительными к лизису комплементом.

Важным патогенетическим фактором, принимающим участие в лизисе эритроцитов патологического клона, является также актива­ция перекисного окисления липидов в эритроцитарной мембране с накоплением перекисных соединений.

Установлено, что при пароксизмальной ночной гемоглобинурии в патологический процесс вовлекаются не только эритроциты, но гранулоциты и тромбоциты. Предполагается, что существует две по­пуляции нейтрофилов — нормальная и патологическая, в которой имеется дефицит белков-регуляторов функции комплемента и его связи с лейкоцитарной мембраной (белка, угнетающего ускоряю­щий фактор; ацетилхолинэстеразы; щелочной фосфатазы; мембран­ного ингибитора реактивного лизиса) (Nicholson-Weller и соавт., 1985). Это делает гранулоциты гиперчувствительными к комплементзави-симому лизису, нарушает их фагоцитарную активность. В противо­положность гранулоцитам, лимфоциты не подвержены комплемент-зависимому лизису.

На мембране 85-90% тромбоцитов больных пароксизмалыюй ноч­ной гемоглобинурией отсутствует белок, угнетающий ускоряющий фактор (Devine и соавт., 1987). Наряду с этим лишь у половины боль­ных на тромбоцитах фиксируется большее, чем в норме, количество Сд-компонента комплемента. В определенной мере недостаток белка, угнетающего ускоряющий фактор, может компенсироваться высво­бождением фактора Н, который обладает сходными свойствами. Фик­сация Сд-компонента комплемента на тромбоцитах стимулирует агре­гацию тромбоцитов патологического клона, но этот эффект нехарактерен для нормальных тромбоцитов.

Эти данные указывают на наличие двух популяций тромбоцитов — нормальной и патологической.

Таким образом, при пароксизмальной ночной гемоглобинурии существуют патологические клоны эритроцитов, тромбоцитов и гранулоцитов, имеющие повышенную чувствительность к действию комплемента. Предполагается, что эти патологические клоны появля­ются в результате соматической мутации на уровне полипотентной стволовой кроветворной клетки. Схема патогенеза пароксизмальной ночной гемоглобинурии представлена на рис. 26.

Клиническая картина

Заболевание развивается преимущественно в среднем возрасте (25-40 лет), обычно постепенно, а иногда остро с возникновением ге-молитического криза. В последующем болезнь характеризуется хро­ническим течением с кризами. Обострению заболевания способствуют перенесенные вирусные инфекции, оперативные вмешательства, пси­хоэмоциональные стрессовые ситуации, менструации, прием алко­голя, некоторых лекарственных средств (аспирин, хинидин, препа­раты железа) и даже в ряде случаев определенных пищевых продуктов (мясо, рыба). Больные жалуются на общую слабость, одышку и сердце­биения (особенно при физической нагрузке), при появлении гемо-литического криза — боли в животе, чаще в околопупочной области (возможна и другая локализация боли), в поясничной области, вы­деление мочи черного цвета. У большинства больных черный цвет мочи появляется преимущественно ночью. Черный цвет мочи обус­ловлен гемоглобинурией, а причина появления ее ночью оконча­тельно не установлена. Существует предположение, что это связано с развитием ночью физиологического ацидоза и активизацией про-пердиновой системы, что провоцирует гемолиз. При осмотре боль­ных обращает на себя внимание желтушность склер и кожи, неболь­шая пастозность лица.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия характеризуется волно­образным течением, периоды умеренного гемолиза чередуются с рез­ким его усилением в виде гемолитических кризов, которые имеют сле­дующую симптоматику:

• острые приступы боли в животе (они обусловлены тромбозом мел­ких мезентериальных сосудов), чаще всего боли локализуются вокруг

пупка, но могут отмечаться в правом подреберье, правой под­вздошной области, иногда в эпигастрии;

• боли в поясничной области;

• усиление желтушности кожи и склер;

• повышение температуры тела;

• выделение мочи черного цвета. Во время гемолитического криза резко усиливается внутрисосудистый гемолиз эритроцитов, выде­ляется большое количество свободного гемоглобина, который не может полностью связаться с гаптоглобином, проходит через по­чечный барьер, поступает в мочу и обусловливает ее темную ок­раску. Появление темной мочи вследствие гемоглобинурии чаще всего отмечается ночью (ночная гемоглобинурия). В некоторых слу­чаях гемоглобинурия отсутствует (если степень гемолиза невелика). При прохождении через канальцы почек гемоглобин разрушает­ся, появляется гемосидерин, наличие которого в моче также является важным диагностическим признаком. Во время гемоли­тического криза содержание его в моче значительно возрастает. Необходимо подчеркнуть, что гемосидеринурия является важным признаком заболевания, потому что наблюдается почти постоян­но. Поэтому И. А. Кассирский (1970) называл это заболевание «хро­нической гемолитической анемией с постоянной гемосидерину-рией и пароксизмальной ночной гемоглобинурией»;

• падение артериального давления, в тяжелых случаях — развитие

коллапса;

• преходящее увеличение селезенки, иногда печени;

• развитие «гемолитической почки» — преходящей острой анурии и

азотемии (редкое осложнение гемолитического криза).

У некоторых больных гемолитический криз может протекать очень тяжело и заканчиваться летальным исходом.

Вскоре после окончания криза начинается регенерация крови и наступает состояние компенсации, желтуха и анемия уменьшаются, однако не исчезают полностью.

Вне гемолитического криза основными клиническими признаками

заболевания являются:

• общая слабость;

• бледно-желтушная окраска кожи;

• анемия;

• повышенная наклонность к венозньм и артериальным тромбозам, обусловленная выделением при распаде ретикулоцитов и эритро­цитов веществ, повышающих свертываемость крови. Нередко на­блюдаются тромбозы периферических сосудов. По данным Л. И. Идельсон (1985), у 12% больных развивается тромбофлебит нижних и верхних конечностей. У некоторых больных развивается тромбоз сосудов почек, что проявляется сильными болями в пояс­ничной области, гематурией, артериальной гипертензией. Возмож­ны тромбозы церебральных, коронарных артерий, сосудов печени. Тромботические осложнения могут быть причиной смерти больных;

• увеличение печени — довольно постоянный симптом пароксиз­мальной ночной гемоглобинурии. Гепатомегалия обусловлена со­судистыми тромбозами в системе портальной вены и во внутрипе-ченочных венах, дистрофическими изменениями печени;

• увеличение селезенки не характерно для неосложненного течения, но может иногда отмечаться во внекризовом состоянии в связи с тромбозом селезеночной вены или системы портальной вены. Кроме того, спленомегалия может быть связана с развитием гемосидероза;

• синдром миокардиодистрофии, проявляющийся одышкой и сер­дцебиением, глухостью сердечных тонов, аритмиями, небольшим расширением левой границы сердца, изменениями ЭКГ (сниже­ние амплитуды зубца Т в нескольких отведениях);

• развитие трофических язв в области голеней, что обусловлено тром­бозом периферических вен; трофические язвы наблюдаются нечасто;

• частое развитие инфекционно-воспалительных процессов в связи с нарушением фагоцитарной функции лейкоцитов.

Течение болезни Маркиафавы-Микели различное у разных боль­ных. Наиболее характерно кризовое течение заболевания, вне кризов состояние удовлетворительное. Может наблюдаться вариант заболева­ния, когда гемолитические кризы следуют один за другим очень часто и развивается достаточно выраженная анемия. У некоторых больных развивается вариант заболевания, характеризующийся частыми гемо-литическими кризами с тяжелым общим состоянием, однако в после­дующем кризы наступают все реже и реже. Возможно и очень тяжелое течение болезни с летальным исходом вследствие церебрального или коронарного тромбоза, острой почечной недостаточности.

И. А. Кассирский отмечает, что наряду с тяжелым течением описаны случаи заболевания, протекающие относительно благоприятно — дли­тельностью до 32 лет, имеются даже единичные случаи выздоровления.

Лабораторные данные и инструментальные исследования

Общий анализ крови. У большинства больных развивается тяжелая анемия, уровень гемоглобина может снизиться до 60 г/л, количе­ство эритроцитов — до 2 х Ю^/л. Анемия обычно носит гиперхром-ный характер за счет макроцитарного сдвига эритроцитов. Наряду с макроцитами имеются нормоциты. За счет потери железа с мочой (гемоглобинурия, гемосидеринурия) может развиться железодефи-цитная анемия и анемия в этом случае приобретает гипохромный микроцитарный характер.

Во время гемолитических кризов наблюдается ретикулоцитоз, в редких случаях обнаруживаются фрагменты эритроцитов (вследствие внутрисосудистого тромбоза), часто встречаются нормобласты. Осмо­тическая стойкость эритроцитов обычно нормальная, иногда перед гемолитическим кризом она снижается, а после криза может оказать­ся несколько повышенной.

Достаточно часто встречается выраженная лейкопения (прежде всего за счет нейтропении) и относительный лимфоцитоз.

В нейтрофилах снижены уровни щелочной фосфатазы и ацетилхо-

линэстеразы.

Довольно часто обнаруживается тромбоцитопения. Общий анализ мочи. Во время гемолитического криза моча имеет черный цвет (преимущественно ночью) в связи с выделением боль­шого количества гемоглобина. Характерно выделение с мочой гемо-сидерина. Он образуется на уровне эпителия почечных канальцев. В моче гемосидерин обнаруживается в виде золотисто-коричневых зерен и глыбок, вкрапленных в клетки почечного эпителия и зернистые

цилиндры.

Гемосидерин дает положительную реакцию на железо при добав­лении железосинеродистого калия и соляной кислоты (образуется бер­линская лазурь). До и во время гемолитического криза наблюдается протеинурия. При длительном существовании заболевания поражение почек проявляется в виде гипоизостенурии, гематурии, снижения

клубочковой фильтрации.

В моче также обнаруживается уробилин.

Общий анализ кала. Отмечается повышенное содержание стерко-билина, что придает калу темный цвет.

Биохимический анализ крови. Характерны неконыогированная ги-пербилирубинемия, снижение содержания гаптоглобина. При длитель­ном существовании заболевания и длительной потере железа с мочой (гемоглобинурия, гемосидеринурия) снижается содержание железа в крови. Возможно повышение содержания в крови аланиновой ами-нотрансферазы, лактатдегидрогеназы, что отражает поражение печени обычно вследствие тромбоза в венозной системе печени.

При усилении гемолиза значительно повышается содержание в крови свободного гемоглобина, особенно во время сна.

В период гемолитического криза выявляются изменения в коагулог-рамме, характерные для ДВС-синдрома (см. соответствующую главу).

Анализ миелограммы (стернального пунктата). Особенности кост­номозгового кроветворения зависят от длительности и тяжести забо­левания. На первом этапе болезни наблюдается гиперплазия красного кроветворного ростка (увеличение количества эритробластов, нормоб-ластов), возможно появление мегалобластов, однако с увеличением продолжительности болезни возможна гипоплазия не только красно­го, но и гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков с развити­ем синдрома панцитопении. При трепанобиопсии в костном мозге об­наруживается гиперплазия красного кроветворного ростка, скопление гемолизированных эритроцитов в расширенных сосудах и участки кро­воизлияний. В последующем возможно значительное сокращение всех трех ростков и увеличение количества жировой ткани, однако, выра­женность развития жировой ткани обычно не достигает такой степе­ни, как это бывает при апластической анемии.

УЗИ печени и селезенки — обнаруживается увеличение печени (обыч­но за счет венозного тромбоза), реже — увеличение селезенки (мало­характерный признак).

Кислотная проба Хема основана на повышенной чувствительности эритроцитов больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией к кислой среде. Проба заключается в том, что к сыворотке донора, со­поставимой с сывороткой больного по АВО-системе антигенов, до­бавляют 0.2 нормальный раствор НС1 (соотношение сыворотки и кис­лоты 9:1). Далее десять объемов подкисленной сыворотки смешивают с одним объемом 50% суспензии отмытых эритроцитов. При паро­ксизмальной ночной гемоглобинурии наступает гемолиз эритроци­тов, в то время как нормальные эритроциты в этих же условиях не гемолизируются.

Сахарозная проба Гартмана основана на повышенной чувствитель­ности эритроцитов больного пароксизмальной ночной гемоглобину­рией к комплементу в присутствии сахарозы. К эритроцитам больного добавляют свежую сыворотку донора, идентичную по группе крови больного и раствор сахарозы в кислом буфере. Эритроциты больного гемолизируются.

Диагноз

Диагностические критерии пароксизмальной ночной гемогло­бинурии:

• Синдром гемолитической анемии с ретикулоцитозом, небольшой неконъюгированной гипербилирубинемией без увеличения селе­зенки (в редких случаях бывает увеличение селезенки в связи с тромбозом в системе селезеночной и портальной вен).

• Гемолитические кризы с болями в животе и поясничной области с выделением мочи черного цвета, преимущественно ночью.

• Гемоглобинурия и гемосидеринурия (гемоглобинурия наблюдает­ся во время кризов, гемосидеринурия — постоянно).

• Повышенное содержание в крови свободного гемоглобина, осо­бенно во время сна.

• Венозные тромбозы.

• Синдром панцитопении (анемия, неитропения, тромбоцитопе­ния) в сочетании с гемолизом при сохраненной клеточности или гиперплазии костного мозга (характерна гиперплазия красного кро­ветворного ростка, однако при тяжелом течении возможна гипоп­лазия костного мозга).

• Положительные кислотный тест Хема и сахарозная проба Гартмана

Дифференциальная диагностика пароксизмальной ночной гемог­лобинурии производится с другими вариантами гемолитической ане­мии, в частности, с аутоиммунной гемолитической анемией, паро­ксизмальной холодовой гемоглобинурией, а при развитии синдрома панцитопении — с апластической анемией. Симптоматика этих забо­леваний описана в соответствующих главах.

 

Раскрутка сайта - регистрация в каталогах PageRank Checking Icon Яндекс цитирования